再谈“糖尿病与细胞治疗”

生物探索干细胞者说 2022-07-07

点击上方蓝色小字↑↑↑------“干细胞者说”，选关注，即可订阅本科普号。本刊号部分资料来自网络。

小哲理

干细胞者说

年终了，老板们多学习下马云式发奖金：尽管没发多少钱，一定要写一封长信，描述公司是多么的不容易，经济衰退行业冬天要多说，在这么艰苦的情况下我们发了奖金，让员工感恩戴德。这封长信标题一定写内部不要公开什么的，这样员工就愿意公开，让天下所有人都知道了。---------by 琢磨先生

正文

Introduction

糖尿病是21世纪全球最严重的公共卫生问题之一。国际糖尿病联合会指出，全球糖尿病成年患者的数量已经从2013年的 3.82亿增加到4.15亿，预计到2040年这一数字会增加到6.42亿。

对于1型和部分2型糖尿病患者而言，长期注射胰岛素并配合血糖监控是必须的治疗手段。然而，这不仅会给患者带来极大的痛苦，还可能会导致低血糖等并发症。因此，科学家们一直在尝试多种不同的途径寻求能够替代胰岛素注射的治疗方案。本文为大家盘点糖尿病干细胞疗法、免疫疗法、细菌疗法等部分相关进展。

1
干细胞治疗

Nature Medicine & Nature Biotechnology

本月25日，发表在《Nature Medicine》和《Nature Biotechnology》上的2篇论文中，科学家们提供了一种方法来实现胰岛细胞移植。他们设计了一种材料，可在人类胰岛细胞移植前实现封装。在小鼠试验中，这些封装的人体细胞可以在长达六个月的时间里治疗糖尿病，而不引起免疫排斥反应。

麻省理工学院化学工程系Daniel G Anderson是这2篇论文的共同通讯作者。Anderson和他的同事们几年前就有这样一个想法，即将封装的胰岛细胞移植作为一种可行的治疗方法。

研究发现，海藻酸盐凝胶可以被用来封装细胞，而不影响它们，也允许诸如糖和蛋白质之类的分子通过。遗憾的是，当海藻酸盐胶囊植入灵长类动物和人类中之后，最终会在胶囊周围形成瘢痕组织，从而使设备无效。研究团队决定尝试修改海藻酸盐，使其不产生这种免疫反应。在构建了一个将近800种藻酸盐衍生物的文库后，研究人员在小鼠和非人灵长类动物中进行了几轮测试，最终选出了一种叫三唑硫吗啉二氧化碳（TMTD）的衍生物。

随后，研究人员选择了一个具有强大免疫系统的小鼠品系，并将封装在TMTD的人类胰岛细胞，植入小鼠腹腔一个称为腹腔内空间的区域。在植入之后，细胞立即开始生产胰岛素，以响应血糖水平，并能够在研究期间（174天）使血糖处于控制之下。

Cell

之所以将上述研究归类于干细胞治疗，是因为研究中使用的胰岛细胞是由人类胚胎干细胞产生的。2014年10月9日，发表在《细胞》杂志上的一项研究中，哈佛大学的Douglas Melton团队成功找到了一种可以将人类胚胎干细胞转化成可产生和释放胰岛素的β细胞的方法。

Douglas Melton教授的儿子在还是婴儿的时候就被诊断出糖尿病，他的女儿在14岁时也被诊断出糖尿病。他说：“我们的研究有望在10天内治疗糖尿病，这项突破对治疗糖尿病这样的慢性疾病是前所未有的。” 现在，研究人员计划在非人类的灵长类动物中进一步测试他们的新材料，并最终在糖尿病患者中进行临床试验。

Stem Cell

2015年4月23日，在线发表在《Stem Cell》杂志上的一项研究发现，在糖尿病倾向小鼠（非肥胖糖尿病小鼠）进行的临床前试验中，研究人员发现，静脉注射骨髓间充质干细胞（MSCs）可通过降低小鼠血液中的血糖水平来抑制胰腺损伤，但是这些效果是暂时和有限的。

科学家们推测，如果更多的MSCs被填充到胰岛中，那么更多的胰岛可幸免于免疫破坏，从而产生一个更完整的糖尿病逆转。MSCs通常缺乏一个关键的细胞表面粘附分子，称为HCELL，它可介导血液中细胞到组织炎症部位的归巢。为了将MSCs静脉注射到免疫攻击的位点，研究小组设计了HCELL归巢分子，以将它们引向发炎的胰岛。结果表明，给糖尿病小鼠使用装载HCELL的MSCs后血糖水平持续正常。

Stem Cell Reports

2015年3月19日，发表在《Stem Cell Reports》杂志上的一项研究证实，结合人类干细胞移植和降糖药物可以非常有效地改善2型糖尿病小鼠模型的体重及糖代谢。

首先，研究人员喂给小鼠高脂饮食诱导出了肥胖、对胰岛素反应性下降以及高血糖——2型糖尿病的特征。随后给小鼠移植了源自人类胚胎干细胞的封装胰腺祖细胞。这些移植细胞发育成了分泌胰岛素的β细胞，从而改善了胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。此外，干细胞移植结合现有的降糖药物可以让小鼠快速减重，相比于单一疗法更显著地改善了葡萄糖代谢。

相比于胰腺祖细胞，较为成熟的胰岛素生成细胞有潜力以较低剂量、更快速改善地糖尿病症状。未来，研究人员将利用他们的2型糖尿病小鼠模型进一步测试移植胰岛素生成细胞的疗效。

PLOS ONE

2015年1月28日，发表在《PLOS ONE》杂志上的一项研究中，美国爱荷华大学的研究人员利用人类皮肤细胞制备了响应葡萄糖的人类胰岛素分泌细胞，并使糖尿病小鼠的血糖水平恢复正常。

在小鼠研究中，胰岛素分泌细胞被放置在肾脏胶囊（包围着肾脏的一个薄层）的下面，在那里它们发育成一个器官样的结构，具有自己的血液供应。这种新的“器官”可分泌胰岛素，并在几个月的时间内逐渐纠正了糖尿病小鼠的血管水平。此外，在小鼠血糖恢复正常之后，血糖水平一直都保持稳定。

2
免疫治疗

Science Translational Medicine

2015年11月25日，发布在《Science Translational Medicine》杂志上的一项研究中，科学家们对一种新形式的1型糖尿病（T1DM）免疫疗法在美国开展了第一个安全试验。Ｉ期临床试验中，患者在接受多达26亿个细胞的回输后，不仅没有造成严重副作用，而且这些细胞能在患者体内存在至少一年时间。

在这项研究中，科学家们利用患者自身的调节性T细胞（Tregs），可减轻免疫系统对胰岛素生成细胞的破坏，同时不损害免疫系统抵抗感染的能力。试验中14名18岁至43岁的患者被分成4组，接受一次数量不等的自体Tregs注射，其中数量最少的是500万个Tregs，最多的是26亿个Tregs。结果显示，4组患者全都耐受性良好，而且多达25%的细胞过了一年还能在患者体内检测到。

Nature

另一项与Tregs相关的研究于2015年11月18日发表在《Nature》杂志上。研究人员比较了健康小鼠、罹患肥胖相关糖尿病的小鼠和罹患年龄相关糖尿病的小鼠的免疫系统。他们发现，罹患年龄相关糖尿病的小鼠脂肪组织内有着异常高水平的调Tregs。

论文的第一作者Sagar Bapat解释说，通常Tregs帮助抑制炎症。但这项研究表明，但随着年龄的增长，Tregs逐渐在脂肪内累积。如果这些细胞达到临界点，即它们完全阻断脂肪组织中的炎症时，它们可以造成脂肪沉积，在机体一些看不见的区域内包括肝脏中累积，导致胰岛素抵抗。

当科学家们通过靶向这些免疫细胞需要的一种分子来阻止Tregs细胞在脂肪中累积时，小鼠不再在老年时形成4型糖尿病。由于通常人们认为Tregs有益于身体，这一结果有些令人意外。

Scientific Reports

2015年7月30日发表在《Scientific Reports》杂志上一项研究中，乌普萨拉大学的科学家们研究了Tregs在1型糖尿病小鼠模型中的作用。结果表明，Tregs可通过产生促炎性破坏蛋白（而不是T1D情况下的保护性抗炎蛋白，如IL-35），改变它们的功能。

论文通讯作者兼第一作者Kailash Singh博士说：“这表明，这些好的细胞在1型糖尿病的早期发展过程中变坏了，因此我们的免疫细胞会破坏β细胞。”此外，研究发现，与健康人相比，IL-35的浓度在1型糖尿病患者中较低；表明，IL-35可能在人类1型糖尿病中发挥了至关重要的作用。

研究人员表示，这是首次有研究表明，IL-35可以在两种不同的小鼠模型中，逆转已确诊的1型糖尿病。同时，研究阐明了一种新的机制：Tregs在自身免疫性疾病中如何改变它们的命运。

3
细菌治疗

Cell Host & Microbe

2015年2月11日，发表在《Cell Host & Microbe》上的一项研究中，来自一项对33名从基因方面被认定患糖尿病风险更高的芬兰婴儿开展的为期3年分析研究。到3岁时，这些儿童中有4名患上糖尿病。

来自美国马萨诸塞州总医院的Ramnik Xavier及其团队发现，这4名儿童肠道内的菌群范围相对较窄，细菌类型通常比其他未患糖尿病儿童少25%左右。同时，他们拥有更多会引发肠道炎症的细菌类型，而这正是I型糖尿病可能发生的前奏。不过，研究人员发现，尽管只有4名儿童患上糖尿病，但还有11名开始产生自身抗体。这表明保持微生物组的稳定或许是预防糖尿病的一种方式。

Diabetes

2015年1月27日，发表在《Diabetes》上的一项研究中，来自康奈尔大学的John March及其团队获取了在某些益生菌酸奶中发现的加氏乳杆菌，并将其与能产生一种名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的人类基因组合。

在患糖尿病小鼠的肠道内，研究人员发现，GLP-1触发一些肠道细胞变成更像那些在胰腺中产生胰岛素的细胞。在连续3个月每天“服用”这种细菌后，小鼠的血糖水平比对照组下降了30%。对于这种乳酸杆菌也会在人体内奏效，March非常乐观。他们的目标是研制一种含有该细菌的药片，供I型和II型糖尿病患者日常服用。March认为，这种药物两年之内便可面世。

备注：本文部分内容参考自生物通、科学网

原文题目：【10项研究、三大疗法】能否颠覆糖尿病“胰岛素注射”时代？

文章来源：